Cerca de 90% dos casos de neuroblastoma acontecem em crianças menores de cinco anos, sendo o terceiro tipo de câncer mais incidente nesse grupo. Como o tumor pode afetar diversas partes do corpo e apresentar várias características, os sinais e sintomas também podem ser diversos, o que dificulta o diagnóstico. O Leforte conversou com o Dr. Caio Dabbous de Liz, médico oncologista, que explicou como o neuroblastoma se desenvolve, o que pode causar, como é feito o diagnóstico e quais os tipos de tratamento mais adequados.

NEUROBLASTOMA – o que é um neuroblastoma e como ele se desenvolve?

DR. CAIO DABBOUS – o neuroblastoma é um tumor que se origina das células neuroectodérmicas, que são células primitivas, encontradas ainda durante o desenvolvimento do embrião. Essas células, ao invés de se transformarem em células adultas, integrando o sistema nervoso simpático periférico, sofrem alterações precoces no processo de maturação. Isso resulta em crescimento e proliferação desordenada, originando o câncer. O neuroblastoma pode ocorrer em diferentes localizações, com destaque para:

• Glândula suprarrenal – 40% dos casos;
• Regiões abdominais – 25% dos casos;
• Tórax – 15% dos casos;
• Pescoço – 5% dos casos;
• Pelve – 5% dos casos.

NEUROBLASTOMA – qual a incidência e quais os grupos de pessoas com maior risco de desenvolver o câncer?

DR. CAIO DABBOUS – o neuroblastoma é uma neoplasia maligna infantojuvenil. Nessa população, é o terceiro tumor maligno mais frequente, atrás apenas das leucemias e do câncer primário do sistema nervoso central. Portanto, podemos dizer que é o tumor sólido extracraniano infantojuvenil mais incidente, sendo responsável por 15% do total de mortes por câncer na população pediátrica. Em bebês com idade inferior a um ano, representa o tipo mais comum de câncer. Quase 90% dos casos acontecem em crianças menores de cinco anos e a idade média de diagnóstico gira em torno de 17 meses.

Não possuímos dados estatísticos específicos para a doença no Brasil, porém sabe-se que nos Estados Unidos, por exemplo, ocorrem cerca de 700 a 800 casos novos ao ano.

NEUROBLASTOMA – quais são as causas e como elas interferem no surgimento deste tumor?

DR. CAIO DABBOUS – apesar de importantes avanços em biologia molecular nos últimos anos, a causa destes tumores originários do sistema nervoso simpático ainda é pouco conhecida. A maioria dos casos de neuroblastoma é esporádica, ou seja, não possui componente hereditário. Acredita-se que a maioria dos fatores de risco estejam associados a eventos da gestação ou do período pré-concepcional. Estudos apontam que alguns desses fatores podem ser:

• Ingestão de codeína durante a gravidez;
• Deficiência de ácido fólico da mãe;
• Determinadas anormalidades congênitas;
• Bebê pequeno ou grande para idade gestacional;
• Presença de diabetes mellitus gestacional.

Os fatores de risco responsáveis variam, interagindo entre si e com as características próprias de cada paciente. Desta forma, podem gerar desde cânceres mais agressivos, com rápida progressão para metástase, até aqueles com comportamento mais brando (que chamamos de indolente), podendo até regredir espontaneamente.

NEUROBLASTOMA – quais sinais e sintomas podem indicar suspeita de neuroblastoma?

DR. CAIO DABBOUS – como os neuroblastomas representam um grupo de neoplasias variadas, a manifestação do câncer pode variar de acordo com a localização e extensão, características do tumor e características inerentes ao paciente.

Alguns pacientes apresentam síndromes paraneoplásicas, efeitos remotos do câncer que se manifestam em outras partes do corpo. Essas ocorrências podem ser a primeira manifestação clínica do tumor, o que representa um desafio ainda maior no diagnóstico. No entanto, os sinais e sintomas mais comuns referentes ao neuroblastoma podem ser:

• Aumento do volume abdominal;
• Massa abdominal palpável;
• Dor abdominal ou lombar;
• Constipação;
• Febre;
• Perda de peso;
• Hipertensão.

NEUROBLASTOMA – quais os principais métodos para diagnóstico? Existem exames de rastreamento para detecção precoce?

DR. CAIO DABBOUS – é muito importante que o paciente com suspeita de neuroblastoma seja avaliado por uma equipe especializada em tumores infantojuvenis, formada por oncologista pediátrico, cirurgião oncológico e radiologista experiente. Além de anamnese e exame físico completos, o médico pode solicitar os seguintes exames:

Exames laboratoriais – como hemograma, bioquímica, função renal e hepatograma. A avaliação sérica e urinária das catecolaminas, que são neurotransmissores, e seus metabólitos pode auxiliar no diagnóstico, com estes marcadores estando elevados em 70-80% dos casos.

Biópsia – é o único método que confirma realmente o diagnóstico. O exame pode ser feito por incisão ou por meio de uma agulha grossa guiada por imagem. Uma amostra de tecido é retirada e analisada em laboratório.

Mielograma e biópsia de medula óssea – podem ser solicitados quando há suspeita de o câncer ter atingido a medula, local mais frequente de metástase. Caso o resultado seja positivo, somado aos marcadores elevados das catecolaminas, o diagnóstico do neuroblastoma é confirmado e não há necessidade de biópsia do tumor primário.

Exames de imagem – a ultrassonografia é frequentemente o primeiro exame de imagem realizado, mas é importante que se faça uma avaliação mais detalhada e procure por metástases através de métodos mais eficazes, como tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM). Tórax, abdome e pelve costumam ser analisados rotineiramente. Os pacientes com sintomas neurológicos, oculares e/ou orbitários devem ser submetidos à RM de crânio. Aqueles que possuem tumores retroperitoneais paravertebrais devem ser submetidos à RM de coluna para pesquisa de invasão do canal medular.

Cintilografia com I123-MIBG – é um exame que faz parte da medicina nuclear, em que compostos levemente radioativos são injetados no paciente e permitem que o médico tenha imagens bem nítidas, para um diagnóstico preciso. O exame é indicado em todos os casos, principalmente para pesquisar metástase óssea, com mais de 90% de sensibilidade. Quando este exame é negativo, podemos estar diante de pacientes com doença não ávida por MIBG, portanto, deve-se prosseguir com o PET-18F-FDG, outro tipo de exame da medicina nuclear.

O prognóstico do paciente é muito melhor quando a doença é diagnosticada em estágios iniciais e em uma idade mais precoce. Por isso, diversos grupos de pesquisa tentaram desenvolver métodos eficazes de rastreamento, principalmente através da mensuração urinária de catecolaminas, realizada de maneira seriada.

Os resultados foram desanimadores: apesar de obter um número maior de diagnósticos de tumores de baixo risco (que poderiam apresentar regressão espontânea e nunca se manifestarem clinicamente), não houve redução de mortalidade e nem redução na incidência de tumores com características de mais alto risco. Portanto, esta não é uma prática recomendada de rotina. Entretanto, pessoas com histórico de neuroblastoma familial, devem ser acompanhados e testados para mutação germinativa em ALK, procurando aconselhamento genético adequado.

NEUROBLASTOMA – como o prognóstico de cada paciente é definido?

DR. CAIO DABBOUS – o estágio da doença é avaliado através de dois diferentes escores para estratificação de risco. O primeiro deles, desenvolvido em 1990, leva em consideração o tamanho e a localização do câncer, acometimento dos gânglios linfáticos e presença de metástases. O critério é baseado principalmente em características do próprio tumor primário, analisado depois que é retirado.

Em 2009, outro escore passou a ser usado na prática clínica, utilizando principalmente dados radiológicos encontrados no diagnóstico. Hoje, este é o método de escolha, já que consegue selecionar o paciente para receber um tratamento mais intensivo antes mesmo da cirurgia.

Os principais fatores prognósticos do neuroblastoma são:

Estágio – a extensão do câncer é o principal marcador envolvido no desfecho dos pacientes, sendo o subgrupo de pior prognóstico aqueles que possuem metástase para medula óssea. Tumores primários grandes e com envolvimento de gânglios linfáticos não necessariamente tem pior prognóstico do que massas abdominais isoladas, por exemplo.

Idade – geralmente, pacientes mais jovens tem melhor prognóstico, com exceção dos recém-nascidos. Pacientes diagnosticados após um ano de idade possuem praticamente duas vezes mais chances de terem metástase quando comparados aos menores de um ano.

Histologia – estes tumores podem ser classificados em risco favorável e desfavorável, tomando como base aspectos das células neoplásicas.

Alterações moleculares e citogenéticas – leva em consideração os tipos de alterações nos cromossomos associadas ao câncer.

Doenças de baixo risco costumam ter um prognóstico excelente, com sobrevida global a longo prazo muito próxima a 100%. Em pacientes de risco intermediário, esse número cai para 90%. Infelizmente, mesmo com terapias agressivas e cada vez mais modernas, menos da metade dos pacientes com risco elevado sobrevivem.

NEUROBLASTOMA – quais os tratamentos disponíveis para cada caso?

DR. CAIO DABBOUS – as abordagens variam de acordo com o risco de cada paciente:

Pacientes de baixo risco – com exceção de pacientes muito jovens e com tumores pequenos – por exemplo, recém-nascidos com lesões adrenais menores que três centímetros, os quais podem ser apenas observados – todos os pacientes de baixo risco e sem características desfavoráveis devem ser submetidos à cirurgia com intuito curativo, na maioria das vezes sem necessidade de quimioterapia pós-operatória.

Pacientes de risco intermediário – neste cenário, iniciamos o tratamento sistêmico (poliquimioterapia), que podem durar entre seis e 24 semanas, e a cirurgia é reservada como estratégia de resgate somente para os pacientes que não responderem bem. Já a radioterapia costuma ser evitada, a não ser que seja necessária para tratar alguma complicação resistente à quimioterapia e cirurgia, por exemplo. Alguns pacientes de baixo risco devem ser manejados dessa mesma forma, com destaque para os sintomáticos, que possuem tumores mais volumosos e próximos de estruturas nobres.

Pacientes de alto risco – há necessidade de uma terapia mais agressiva e multimodal, que envolve três fases:

• Fase de indução – costuma ser baseada em um regime de quimioterapia semelhante ao usado para doença de risco intermediário;
• Tratamento local – deve ser realizado com cirurgia, sempre que possível, associada ou não à radioterapia;
• Consolidação – é feito um protocolo de quimioterapia em altas doses, seguido de transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas.

Cerca de 20% dos pacientes com neuroblastoma de alto risco não apresentam resposta à terapêutica padrão. Além disso, aproximadamente 40% apresentam recorrência após o término do tratamento multimodal. Nesses casos de recidiva, poucos tratamentos conseguiram demonstrar benefícios, por isso, sempre que possível, o paciente deve ser referenciado para estudos clínicos. Estratégias baseadas em imunoterapia, como o uso de células CAR-T, parecem ser promissoras.

NEUROBLASTOMA – os pacientes que passam pelo tratamento conseguem voltar a ter uma vida normal?

DR. CAIO DABBOUS – dados têm demonstrado que os sobreviventes de neuroblastoma possuem risco de morte ao longo da vida cerca de cinco vezes maior que a população geral. Além das eventuais recidivas, é observado efeito significativo das toxicidades do tratamento à longo prazo, além do aumento da incidência de segundas neoplasias, principalmente leucemias e tumores sólidos induzidos pela radioterapia.

Não é incomum ocorrer déficit cognitivo, com risco de prejuízo à função psicológica e social, por isso a reabilitação neuro cognitiva é um pilar fundamental no processo de recuperação destes pacientes. Distúrbios renais, cardíacos, hormonais e perda auditiva também são vistos frequentemente após o tratamento.

Portanto, considerar o neuroblastoma como possível diagnóstico diferencial na população infantojuvenil ainda parece ser a melhor estratégia para redução da morbimortalidade, pois permite o tratamento precoce, junto a um time experiente e interdisciplinar.

Dr. Caio Dabbous de Liz é graduado em medicina pela Universidade do Planalto Catarinense. Fez residência em Clínica Médica pelo Hospital Nossa Senhora da Conceição / Associação Congregação Santa Catarina e em Oncologia Clínica pelo A.C. Camargo Cancer Center. Atualmente, é membro do corpo clínico da DASA-Oncologia, atuando como Oncologista Clínico nos hospitais Leforte Liberdade e Leforte Morumbi.

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